Để đảm bảo tính năng tự đổi mới, tế bào gốc phải trải qua hai loại phân chia tế bào (xem phân chia tế bào gốc và sơ đồ biệt hoá). Sự phân chia đối xứng tạo ra hai tế bào con giống hệt nhau, cả hai đều có đặc tính tế bào gốc. Mặt khác phân chia bất đối xứng chỉ tạo ra một tế bào gốc và một tế bào tiền thân progenitor có tiềm năng tự đổi mới. Các tế bào progenitor có thể đi qua nhiều vòng phân chia tế bào trước khi biệt hoá thành một tế bào trưởng thành. Các phân tử phụ trách cho phân chia đối xứng và bất đối xứng có thể nằm trong phân tách khác nhau của các protein màng tế bào (như thụ thể) giữa các tế bào con.[62]

Một lý thuyết khác là các tế bào gốc vẫn không phân biệt do các tín hiệu môi trường riêng biệt (niche) của chúng. Các tế bào gốc biệt hoá khi họ rời khỏi môi trường đó hoặc không còn nhận được những tín hiệu đó. Các nghiên cứu trên Drosophila đã xác định được các dấu hiệu cắt decapentaplegic và adherens junctions ngăn ngừa tế bào gốc germarium khỏi việc biệt hoá.[63][64]